Даже некоторые из новейших, самых дорогих фирменных лекарств страдают от проблем с качеством и безопасностью во время производства, показывает анализ Kaiser Health News.
После единогласного голосования за то, чтобы рекомендовать чудодейственный препарат от гепатита С для одобрения в 2013 году, группа экспертов, консультирующих Управление по контролю за продуктами и лекарствами, рассказала о том, чего они достигли.
«Я проголосовал «за», потому что, проще говоря, это меняет правила игры», — сказал гепатолог Национального института здравоохранения доктор Марк Гани о Sovaldi, новой таблетке Gilead Science, предназначенной для лечения большинства случаев гепатита С в течение 12 недель.
Доктор Лоуренс Фридман, профессор Гарвардской медицинской школы, назвал это своим «любимым голосованием» в качестве рецензента FDA, согласно стенограмме.
Чего участники дискуссии не знали, так это того, что инспекторы fda по качеству лекарств рекомендовали не одобрять.
Они опубликовали дисциплинарный отчет из 15 пунктов после обнаружения многочисленных нарушений в главной лаборатории Gilead по тестированию наркотиков в США, по дороге от ее штаб-квартиры в Фостер-Сити, штат Калифорния. Их выводы подвергли критике аспекты процесса контроля качества от начала до конца: образцы были неправильно сохранены и каталогизированы; неудачи не были должным образом рассмотрены; и результаты были уязвимы для фальсификаций, которые могли бы скрыть проблемы.
Gilead Foster City не производит наркотики. Его работа заключается в тестировании образцов из партий лекарств, чтобы убедиться, что таблетки не крошатся, не содержат плесени, стекла или бактерий, или не содержат слишком мало активного противовирусного ингредиента.
Недавние новостные сообщения привлекли внимание общественности к плохому контролю качества и загрязнению при производстве дешевых непатентованных лекарств, особенно тех, которые производятся за рубежом. Но даже некоторые из новейших, самых дорогих фирменных лекарств страдают от проблем с качеством и безопасностью во время производства, показывает анализ Kaiser Health News.
Что еще более тревожно, даже когда инспекторы FDA отметили потенциальную опасность и подняли красные флаги внутри компании, эти проблемы были решены с агентством тайно — без последующей проверки — и лекарства были одобрены для продажи.
Эрин Фокс, которая покупает лекарства для больниц Университета штата Юта, сказала, что она была шокирована, услышав от KHN о производственных проблемах, обнаруженных властями на объектах, которые производят фирменные продукты. «Либо вы следуете правилам, либо вы не следуете правилам», — сказал Фокс. «Может быть, это так же плохо для брендовых лекарств».
Давление на использование инновационных препаратов, таких как Sovaldi, является значительным, как потому, что они предлагают новые методы лечения для отчаявшихся пациентов, так и потому, что лекарства очень прибыльны.
На этом фоне FDA неоднократно находило способ одобрить фирменные препараты, несмотря на проблемы безопасности на производственных объектах, которые побудили инспекторов настаивать на отклонении одобрения этих препаратов, показывает продолжающееся расследование KHN. Это произошло в 2018 году с лекарствами от рака, мигрени, ВИЧ и редкого заболевания, а также 10 других раз за последние годы, свидетельствуют федеральные записи. В таких случаях то, как эти вопросы обсуждались, обсуждались и в конечном итоге решались, не является публичным документом.
Например, инспекторы обнаружили, что учреждения, производящие иммунотерапию и лечение мигрени, не следили за тем, когда лекарственные средства показывали признаки бактерий, стекла или других загрязняющих веществ. На китайском заводе, производящем новый препарат от ВИЧ Trogarzo, сотрудники уволили «черный остаток», обнаруженный как «нерастворимые оксиды металлов», предполагая, что он «не представляет значительного риска», показывают федеральные записи.
Без последующей проверки, чтобы подтвердить, что производители лекарств исправили проблемы, обнаруженные инспекторами, эти лекарства в конечном итоге были одобрены для продажи и по прейскурантным ценам до 189 000 долларов в месяц для среднего пациента, согласно данным о здоровье фирмы Connecture. Препарат от рака Lutathera был первоначально отклонен из-за производственных проблем на трех заводах, но был одобрен год спустя без новой проверки и был оценен в 57 000 долларов за флакон.
Джон Авелланет, консультант по соблюдению FDA, сказал, что проблемы целостности данных, такие как в лаборатории Gilead в Фостер-Сити, должны были вызвать дальнейшее расследование, потому что они поднимают возможность «более глубоких проблем».
Доктор Джанет Вудкок, директор Центра оценки и исследований лекарств FDA, сказала, что рекомендация инспектора об отказе в одобрении может быть «рассмотрена» без последующих действий. Вудкок сказал, что агентство не может комментировать детали, и компании неохотно обсуждают их, потому что детали резолюции защищены как корпоративная коммерческая тайна.
«Это не значит, что с препаратом что-то не так», — сказал Вудкок.
Динеш Тхакур, бывший сотрудник отдела по производству наркотиков, ставший разоблачителем, назвал секретность «красным флагом». Последующая инспекция имеет решающее значение, сказал он: «Я видел много раз, когда бумажные обязательства принимались, но никогда не выполнялись».
Что беспокоит Фокса, так это то, что неисправный препарат может пробиться, и никто не узнает.
«В общем, очень немногие люди подозревают, что их лекарство является проблемой или их лекарство не работает», — сказал Фокс. «Если вы не видите черную стружку или что-то ужасное в самом продукте, препарат — это почти последнее, что можно подозревать».
Рынок манит
Если FDA обнаружит проблемы при предварительных проверках дженериков, агентство, скорее всего, откажет в одобрении и отложит запуск препарата до цикла рассмотрения в следующем году, по мнению экспертов отрасли и агентства.
Фактически, только 12% дженериков были одобрены в первый раз, когда их спонсоры подали заявки с 2015 по 2017 год.
Исчисление выглядит по-другому для объявленных новых методов лечения, таких как Совальди. В 2018 году 95% новых лекарств — новейших из новых — были одобрены с первой попытки, говорится в сообщении FDA.
Вудкок сказала, что агентство имеет «одинаковые стандарты для всех лекарств», но она подчеркнула, что многие производственные вопросы «несколько субъективны».
Для новых фирменных препаратов, по ее словам, FDA «будет очень тесно сотрудничать с компанией, чтобы … доведите производство до табака».
Производитель представляет письменные ответы и обязуется решить проблемы с качеством, но детали сохраняются в тайне.
По оценкам, 2,4 миллиона американцев страдают гепатитом С, и до Совальди лечение сопровождалось жалкими побочными эффектами и большой вероятностью, что оно не сработает. Совальди пообещал до 90% излечения,хотя он пришел с сногсшибательным ценником в 84 000 долларов за 12-недельный курс, что сделало его недоступным для большинства пациентов и систем здравоохранения.
Но корпоративное давление, направленное на то, чтобы вывести такие методы лечения на рынок, также значительно.
Фармацевтические фирмы платят огромные сборы за обзор FDA и лоббируют агентство, чтобы ускорить вывод продуктов на рынок. Для Gilead потерянное время — это деньги.
«Если одобрение софосбувира будет отложено, наши ожидаемые доходы и цена наших акций будут неблагоприятно затронуты», — написал Gilead в документе SEC, поданном 31 октября 2013 года, используя общее название Sovaldi.
С момента своего дебюта в 2013 году «Совальди» подвергся широкой критике за свою цену, но был признан медицинским прорывом. Галаад никогда не вспоминал об этом.
Тем не менее, сотни пациентов, которые принимали препарат, добровольно сообщили о раке или других осложнениях в базу данных отчетов FDA о «неблагоприятных событиях», включая опасения, что лечение не всегда работает. Один из 5 пациентов Совальди и медицинских работников, которые сообщили о серьезных проблемах федеральным регуляторам, заявили, что препарат не лечит гепатит С у пациентов.
«FDA одобрило эти продукты после тщательного процесса проверки, и мы уверены в качестве / соответствии этих продуктов», — сказала пресс-секретарь Gilead Соня Чой.
Проблемы в Фостер Сити
Объект Gilead в Фостер-Сити был упомянут для множества проблем на протяжении многих лет. В 2012 году инспекторы FDA заявили, что учреждение не смогло должным образом проверить, как лекарства от ВИЧ Truvada и Atripla были загрязнены частицами «синего стекла»; часть этой испорченной партии была распространена. Компания «не предприняла никаких попыток восстановить» загрязненные лекарства, согласно записям инспекции FDA.
Gilead только что подала заявку на одобрение Совальди, когда инспекторы FDA прибыли в Фостер-Сити для несвязанной проверки в апреле 2013 года. Инспекторы наложили на объект девять нарушений в так называемом документе 483 и заявили, что надежность методов сайта для тестирования таких вещей, как чистота, была недоказанной, и что его записи были неполными и дезорганизованными, согласно инспекционным документам FDA.
В результате FDA первоначально отклонило два препарата от ВИЧ, Vitekta и Tybost. Gilead пришлось повторно подать эти заявки, и потребовалось 18 месяцев, прежде чем FDA одобрило их в конце 2014 года.
19 сентября 2013 года чиновники FDA встретились, чтобы обсудить Совальди с Вудкоком, свидетельствуют записи агентства. Протоколы заседаний показывают, что инспекторы рекомендовали поразить Gilead Foster City официальным предупреждающим письмом, основанным на апрельской инспекции. (Предупреждающее письмо — это дисциплинарное действие fda, которое обычно включает в себя угрозу отказать в новых разрешениях или поставить иностранный объект в предупреждение об импорте и отказаться принимать свою продукцию для продажи в США.)
На том же заседании инспекторы FDA заявили, что их рекомендация одобрить Sovaldi будет «основана» на удалении неназванного производителя ингредиентов лекарств из заявки и «определении того, что Gilead Foster City имеет приемлемый [current good manufacturing practices] статус cGMP».
Записи показывают, что FDA не выпустило предупреждающее письмо или иным образом не задержало процесс утверждения, когда Фостер-Сити не прошел проверку.
Вместо этого предварительное одобрение Совальди началось четыре дня спустя и продолжалось две недели. В конце инспекторы выдали Фостер-Сити еще 483, на этот раз с 15 нарушениями, формально обозначив проблемы и потребовав письменный план их устранения. Инспекторы заявили, что не могут рекомендовать одобрение Совальди.
Представители FDA предоставили Gilead два варианта во время телеконференции 29 октября: удалить Фостер-Сити, «крупный испытательный полигон» для Совальди, из заявки и вместо этого использовать стороннего подрядчика; или использовать Foster City, но нанять другую фирму для мониторинга сайта и подписать его тестовую работу.
Галаад был настроен оптимистично. «Основываясь на недавних сообщениях с FDA, мы не ожидаем, что эти [inspection] наблюдения задержат одобрение софосбувира», — говорится в заявлении компании от 31 октября в SEC.
Gilead решила заменить завод в Фостер-Сити контрактным испытательным полигоном, свидетельствуют федеральные записи. К декабрю Sovaldi был одобрен для распространения, и компания вскоре объявила о своей цене в 1000 долларов за таблетку.
Не только дженерики
Недавние сообщения в СМИ и продолжающийся отзыв широко используемого лекарства от артериального давления валсартана заставили потребителей — и членов Конгресса — задаться вопросом, безопасно ли производятся дженерики. Было обнаружено, что таблетки Валсартана, изготовленные в Китае и Индии, содержат канцерогенные примеси.
Качество фирменных лекарств, в значительной степени, было избавлено от контроля Конгресса. Но многие заводы — за рубежом и в США — производят фирменные и генерические препараты.
В январе 2018 года инспекторы FDA обратились к корейскому заводу-изготовителю, который производит Ajovy, лекарство от мигрени, с предупреждающим письмом. Поскольку проблемы все еще не решены в апреле, рецензент агентства рекомендовал отказаться от одобрения. Когда они вернулись в июле, инспекторы хотели дать заводу наихудшую классификацию: «Официальные действия указаны». Среди других проблем инспекторы обнаружили, что стеклянные флаконы иногда ломались во время производственного процесса и что на объекте отсутствовали протоколы, предотвращающие попадание частиц в лекарственные средства. Управление по качеству производства FDA в конечном итоге понизило рейтинг инспекции до просто «Добровольные действия указаны».
Препарат был одобрен в сентябре 2018 года по цене 690 долларов в месяц. Записи УЛХ свидетельствуют о том, что никаких дальнейших дисциплинарных мер принято не было. Teva, создатель Ajovy, не ответил на запросы о комментариях.
Аналогичным образом, когда инспекторы FDA посетили контрактное производственное предприятие в Индиане, используемое для производства Revcovi, которое лечит аутоиммунное заболевание, они отметили, что отредактированная партия лекарств не прошла тест на стерильность, потому что флаконы дали положительный результат на бактерию под названием Delftia acidovorans,которая может быть вредной даже у людей со здоровой иммунной системой, показывают исследования. Но машина для розлива лекарств оставалась в использовании после того, как загрязняющее вещество было обнаружено, определило FDA. Инспекторы рекомендовали отказаться от утверждения.
Препарат был одобрен в октябре 2018 года даже после того, как еще одна проверка выявила проблемы, с прейскурантной ценой от 95 000 до 189 000 долларов в месяц для среднего пациента, согласно данным здравоохранения фирмы Connecture.
Производитель Revcovi, Leadiant Biosciences, заявил через стороннюю фирму по связям с общественностью, что письменные ответы его контрактного производителя на наблюдения FDA были сочтены «адекватными» двумя офисами FDA, добавив: «У нас нет больше никакой информации, чтобы поделиться с вами в настоящее время, поскольку фармацевтические производственные процессы являются конфиденциальными».
Проблемы с наркотиками могут занять годы, чтобы обнаружить ― и то только после того, как пациенты получат травмы. Таким образом, многие исследователи в области здравоохранения говорят, что большая осторожность оправдана.
«Они делают так мало таких [FDA] проверок перед рынком», — сказала Диана Цукерман, президент некоммерческого Национального центра исследований в области здравоохранения. «Самое меньшее, что они могут сделать, это слушать тех, кого они делают».
Как мы можем сократить выпуск электронных отходов?
Так как же может помочь цифровая детоксикация?
